KANKER
A. Sekilas Mengenai Kanker
Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia.
Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga
semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan untuk menderita
penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan
tumbuh secara autonom yang ditandai dengan tiga ciri khas:
- Pengendalian pertumbuhan yang tidak
terbatas
- Invasi pada jaringan setempat dan
penyebaran
- Metastasis ke bagian tubuh yang lain.
Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan pengendalian pertumbuhan
tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh yang lain.
Kanker
adalah segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak
terkendali dan kemampuan sel-sel tersebut untuk menyerang jaringan biologis
lainnya, baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan
(invasi) maupun dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis).
Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan oleh kerusakan DNA dan
menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel pada jaringan
dan organ.
B.
Mekanisme Karsinogenik
- Karsinogen
Agen penyebab
kanker disebut karsinogen. Karsinogenik berhubungan dengan karsinogen;
menyebabkan karsinoma. Menurut Dorlan 2002 karsinoma adalah pertumbuhan baru
yang ganas terdiri dari sel-sel epithelial yang cenderung menginfiltrasi
jaringan sekitarnya dan menimbulkan metastasis.
Karsinogen
mengubah metabolisme seluler atau merusak DNA langsung di dalam sel sehingga
mengganggu proses biologis dan menginduksi pembelahan sel secara tidak
terkontrol. Hal ini dapat terjadi karena ketidakstabilan genomic atau gangguan
pada proses metabolisme seluler. Biasanya, sel yang mengalami perubahan DNA
yang terlalu parah akan diarahkan untuk masuk pada program kematian sel, tetapi
jika jalur program kematian sel ini rusak maka sel akan berubah menjadi sel
kanker (Syamsir, 2010).
Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang
disebut proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena makanan
yang bersifat karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi,
atau terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi, proto-onkogen
ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu kanker.
- Golongan
Karsinogen
Karsinogen digolongkan ke dalam 3 golongan yaitu :
a. Bahan kimia, Sejumlah besar senyawa kimia bersifat
karsinogenik. Kontak denan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan
seseorang, makanan atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen
dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Karsinogen bahan kimia
melalui metabolisme membentuk gugus elektrofilik yang kurang muatan elektron,
sebagai hasil antara, yang kemudian dapat berikatan dengan pusat-pusat nukleofilik
pada protein, RNA dan DNA. Contoh : Polisiklik hidrokarbon seperti benzopirene,
Lakton dan Safrol.
b. Virus, Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai
genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi
maligna, hanya saja bagaimana protein virus dapat menyebabkan transormasi belum
diketahui secara pasti. Contoh : virus seperti hepatitis B yang menyebabkan
kanker hati dan virus papilloma manusia telah diketahui juga menyebabkan kanker
pada manusia.
c. Radiasi, Sinar ultraviolet, sinar X dan sinar gamma
merupakan unsur karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan
terbentuknya dimer pirimidin. Radiasi UV dengan panjang gelombang 290-370 nm
berkaitan dengan terjadinya kanker kulit. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi
mekanisme dasar timbulnya karsinogenitas akibat energi radiasi. Selain itu,
radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas
yang terbentuk dapat berinterasiks dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga
terjadi kerusakan molecular (Murray, 1999).
- Mekanisme
Karsinogenis
Kanker adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker
bukanlah penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup
panjang untuk merubah sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui proses
pembentukannya dan faktor-faktor yang memicunya, diharapkan dapat bisa
melakukan pencegahan. Tubuh kita terdiri badan dan anggota badan yang
dihubungkan oleh pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfa.
Anggota badan tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil
(seperseratus mili meter), yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki
fungsi yang berbeda. Seperti sel darah putih, yang berfungsi melawan
kuman-kuman yang masuk ke dalam tubuh. Sel darah merah, berfungsi mengangkut oksigen
dalam darah. Keping darah berfungsi untuk membekukan darah supaya tidak terjadi
pendarahan.
Didalam sel terdapat organel yang salah satunya, adalah inti sel yang
berisi gen atau DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa
sifat keturunan. Kanker berasal dari satu sel gen yang mengalami kerusakan. Sel
gen yang mengalami kerusakan dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti,
sehingga dari satu sel menjadi jutaan sel dan membentuk jaringan baru. Jaringan
baru itu disebut tumor atau kanker. Gen dalam sel ada yang disebut gen kanker
(onkogen), gen penekan tumor (tumor suppressor gen), dan gen yang bertugas
memperbaiki gen yang rusak, yaitu repair gen.
Serangkaian
proses berkembangnya kanker disebut karsinogenesis. Karsinogenesis adalah suatu
proses terjadinya kanker melalui mekanisme multitahap yang menunjukkan
perubahan genetik dan menyebabkan transformasi progresif sel normal menjadi sel
malignan (ganas) (Hanahan dan Weinberg, 2000). Perubahan basa DNA (mutasi)
merupakan perubahan selular mendasar yang menyebabkan terjadinya kanker.
(Lodish et al., 2000).
Mekanisme
karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang terlibat
dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi,
angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Dalam sel
kanker, lusinan gen yang berbeda mungkin mengalami perubahan baik pada struktur
atau jumlah dan ratusan bahkan ribuan gen dapat diekspresikan secara berbeda.
Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa mutasi gen atau perubahan susunan
pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti
protoonkogen menjadi onkogen; dan mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan
hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene).
Karsinogenesis
melibatkan inisiasi, promosi, progresi, dan metastasis.
Gambar 1.
Empat Tahapan Perkembangan Sel Kanker
a. Inisiasi merupakan
perubahan spesifik pada DNA sel target yang menuntun pada proliferasi abnormal
sebuah sel. Sel yang mengalami inisiasi atau prakanker dapat kembali ke tingkat
normal secara spontan, tetapi pada tingkat lebih lanjut menjadi ganas.
b. Promosi merupakan
tingkat lanjutan dari tahap inisiasi. merupakan perkembangan awal sel yang
terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi
sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan
non mutasi (epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal
pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami sejumlah perubahan
tambahan dalam genom yang berpotensi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel.
Sel-sel akan memperoleh beberapa keuntungan selektif untuk tumbuh sehingga
pertumbuhannya menjadi cepat dan berubah menjadi bentuk tumor jinak. Tahap
promosi berlangsung lama, bisa lebih dari sepuluh tahun. Selanjutnya adalah
tahap Transformasi malignansi. Tahap ini menggambarkan perubahan genomik
yang cepat dimana populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah pada
perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh lingkungan mikro
dalam sel.
c. Tahap perkembangan (progression), fase
karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami transformasi sehingga
keganasanya meningkat. Pada fase ini terjadi instabilitas genetik yang
menyebabkan perubahan-perubahan mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan
menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi,
bersifat invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya meningkat.
d. Metastasis melibatkan
beberapa tahap yang berbeda, termasuk memisahnya sel kanker dari tumor primer,
masuk ke dalam sirkulasi dan limfatik, serta perlekatan pada permukaan jaring
baru. Ada dua cara sel kanker ber-metastase, yaitu melalui angiogenesis
(pembentukan pembuluh darah yang baru) dan penghancuran kolagen yang merupakan
kerangka sel normal (Silalahi, 2006).
Proses pembentukan kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan
perubahan pada sejumlah gen yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel,
pertumbuhan, siklus sel, differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan
terhadap kerusakan pada DNA.
Perubahan pada sejumlah gen ini dapat
berupa
a.
mutasi gen atau perubahan susunan pada DNA yang menyebabkan terjadinya
perubahan fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi onkogen.
b.
mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen, seperti
gen penekan tumor (tumor suppressor gene).
C.
Gen
Gen terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet) yang merupakan
kode genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau DNA yang mengandung kode genetik
yang spesifik untuk suatu makhluk hidup. Terdapat bermacam-macam gen yang
mempunyai fungsi sendiri-sendiri.
- Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur pembentukan
protein untuk pertumbuhan.
- Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .
- Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen DNA repair.
- Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosi
1.
Proto-Onkogen
Pada sel normal, keadaan fisiologis pertumbuhan (proliferasi) sel dan
diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen. Proto-onkogen
dapat mengalami mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya
berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel
neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya
tumor). Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein.
 |
Gambar 2. Perubahan Proto Onkogen Menjadi Onkogen
Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam
tahap-tahap sebagai berikut:
a.
Pengikatan faktor pertumbuhan oleh reseptor faktor pertumbuhan yang berada
pada membran sel.
b.
Aktivasi reseptor faktor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein
penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membran sel.
c.
Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
d.
Merangsang dan mengaktifkan faktor pertumbuhan inti, sehingga transkipsi
DNA dimulai.
e.
Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1, fase S, fase G2 kemudian
fase M.
2.
Onkogen
Onkogen (bahasa Inggris:
oncogene) adalah gen
yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap
awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel
tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek (small RNA)
sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal
sebagai RNA mikro (miRNA) dapat mengontrol
onkogen.
Gambar 3. Onkogen Meingkatkan Keganansan Sel Tumor
Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous
pada tahun 1910 saat mengamati tumor
pada unggas yang dapat
ditransmisikan ke makhluk lain karena memiliki sel sarkoma yang mengandung retrovirus, yang kemudian
disebut RSV . Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E.
Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan bahwa onkogen
berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah
ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini,
Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada
tahun 1989.
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel.
Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi,
disebut proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen
aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat.
Protein mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu
asam amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan
tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami
mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi
onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami
gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan
sel neoplastik.
a. Efek dari Aktivasi Onkogen
1)
Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan,yang
berlebihan dan merangsang diri sendiri. Misalnya c-sis
2)
Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang memberi
isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari
luar(misalnya c-erbB)
3)
Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang
berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang
rendah,yang berada dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-neu)
4)
Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel
yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada
rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras)
5)
Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang
pembelahan sel (misalnya c-myc).
Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke
siklus sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus
sel yang dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif
setelah berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase
dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point
yang paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel
diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.
Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja
dan mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein
Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari
fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA). Jika terjadi mutasi yang
menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi, mengakibatkan peningkatan
sel masuk ke fase S, sehingga terjadi transformasi neoplastik.
Beberapa onkogen yang telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala
dan leher, antara lain:
·
c-myc
·
erbB-1
·
ras
·
gen prad-1/cyclin D1
Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian
mitosis. Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor
pertumbuhan sel (polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.
b. Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen
Menjadi Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:
1)
Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah
kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein
penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2)
Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya
serupa dengan translokasi.
3)
Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan
yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
3.
Tumor Suspensor/
Anti-Onkogen
Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat
juga akibat hilangnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat
pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan
diferensiasi normal. Anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang
diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen p53, Rb(retinoblastoma),
APC(adenomatous polyposis coli), WT(wiliam’s Tumor), DCC dan NF-2. Dari
beberapa antionkogen tadi, yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53
dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.
a. Mekanisme kerja
Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen
Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh
sel,yang disebut checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel
diizinkan untuk membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check
point untuk mengatur pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb
dan p53.
b. Mekanisme kerja Rb dan p53
Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan
checkpoint. Pada siklus yang normal, Rb akan berikatan dengan factor
transkripsi yang disebut E2F. Faktor transkripsi ini berfungsi dalam
mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh
dilanjutkan. Jika E2F diikat oleh Rb, maka proses siklus sel selanjutnya belum
bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini, diperlukan CDKs yang telah
diaktifkan oleh cycline, dan membuat Rb difosforilisasi. Fosforilisasi Rb
menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus. Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F, maka
E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus pembelahan
sel dilanjutkan. Jika terjadi mutasi pada Rb, maka tidak ada yang mengikat E2F,
sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S, yang
akan membawa ke pembelahan sel neoplastik.
Selain Rb, tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53. p53
ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak. Jika
terdeteksi adanya kerusakan DNA, maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53, yaitu
mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai
kerusakannya dapat diperbaiki. Mekanisme penghentian siklus sel, yaitu dengan
mengaktifkan p21. p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline, sehingga
CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb. Akibatnya E2F tetap terikat dengan E2F.
Jika terjadi mutasi pada p53 maka kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi, yang
pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.
Gambar 4. Mekanisme Kerja Anti-Onkogen/ Tumor
Suspensor
4.
Gen yang
Mengatur Kematian Sel Terprogram
Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses
fisiologik atau neoplastik. Penumpukan sel pada neoplasma, tidak hanya terjadi akibat
aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen, tapi juga terjadinya
mutasi gen pengatur apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan
onkogen, sedangkan kehidupan sel diatur
oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag
bcl-2 sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad. Hubungan kedua sel
in menentukan jumlah sel.
5.
Unsur Penyebab Onkogen
a. Energi radiasi
Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan
karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer
pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya
karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi menyebabkan
terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk
dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga terjadi
kerusakan molekular.
b. Senyawa kimia
Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa
kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup.
Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan
kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang
tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab
timbulnya proses karsinogenesis.
c. Virus
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi
virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja
bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui
secara pasti. Umumnya jenis retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke
dalam genom, mengubah proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan
menyisipkan gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang
disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan kanker
serviks.
Sumber:
Tidak ada komentar:
Posting Komentar